Es geht brutal zur Sache auf Chicagos Straßen: Drogenmissbrauch, Mord und Entführung zählen zum Arbeitsalltag im Chicago Police Department des 21. Bezirks. Sergeant Hank Voight (Jason Beghe), charismatischer Leiter der Intelligence Unit, hat ein Team unterschiedlicher Mitarbeiter um sich versammelt, die sich ebenso wie er leidenschaftlich für die Sicherheit der Stadt einsetzen.
Zu Voights Team gehören Detective Antonio Dawson (Jon Seda), sein kluger und besonnener Stellvertreter; Jay Halstead (Jesse Lee Soffer), ein ungestümer junger Detective, der zuvor seinen aktiven Militärdienst im Mittleren Osten geleistet hat; Halsteads Partnerin Erin Lindsay (Sophia Bush), ehemals ein mit Problemen belasteter Teenager, die ihr Leben mit Voights Hilfe verändern konnte; Alvin Olinsky (Elias Koteas), ein erfahrener Undercover-Detective und Vertrauter Voights; sowie Olinskys Partner Kyle Ruzek (Patrick John Flueger), ein schlagfertiger Absolvent der Polizeiakademie. Zur Einheit zählen außerdem zwei aufstrebende junge Streifenpolizisten – Kevin Atwater (LaRoyce Hawkins), ein charismatischer Cop mit einem aktiven sozialen Leben, und Kim Burgess (Marina Squerciati), die eines Tages in die elitäre Intelligence Unit aufgenommen werden möchte. Sheldon Jin (Archie Kao) ist der Technikfreak der Einheit, zuständig für die Überwachungssysteme und andere technische Operationen.
Voight ist alles andere als ein gesetzestreuer Polizist: Bei der Jagd in Chicagos Unterwelt geht er nicht zimperlich vor und missachtet alle Regeln. Trotz seines harten Umgangstons verschafft ihm das Respekt und Anerkennung innerhalb des Teams. Doch das ist nicht von Anfang an so. In der ersten Episode hat Detective Antonio Dawson (Jon Seda) Voight im Visier: Als dessen Sohn wegen Trunkenheit am Steuer nach einem Unfall festgenommen werden soll, eskaliert die Situation mit dem zuständigen Feuerwehrmann, so dass Detective Dawson Voight inhaftieren muss.
Doch Voight hat auch in dieser Situation ein Ass im Ärmel. Er schafft es nicht nur, aus dem Gefängnis entlassen zu werden, sondern wird sogar zum Boss der Intelligence Unit befördert. Detective Dawson fällt es schwer, seinen Gegenspieler als neuen Vorgesetzten zu akzeptieren und bietet ihm bei jeder Gelegenheit die Stirn. Doch dann wird Dawsons Sohn Diego entführt – wahrscheinlich durch das kolumbianische Drogenkartell – und die beiden Cops müssen ihre Differenzen begraben und zusammenarbeiten, um Dawsons Sohn zu finden.
